An Feinden mangelt es nicht in „Call of the Tenebrae“. Die neue Rasse der „Erwählten“, eine bösartige Kreuzung aus Ratten und Menschen, zeigt vor allem niedrige animalische Züge. Ihr Anführer ist durch die Anwendung einer alten Technologie zu einem Wesen mutiert, für das sich kaum Worte finden lassen. Nur der Held kann diese Kreatur aufhalten. Neue Endgegner, ghoul-artige Monster, zu Zombies mutierte Leichen, eiskalte Halsabschneider und degenerierte wilde Tiere… all diese Feinde haben an ihren Kampftechniken geschraubt und sind vom absoluten Tötungswillen besessen.